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血管对营养物资和氧气的输送和废料的断根相当主要。具有功能性血管收集的骨修复材料被普遍利用在骨组织工程中。增材制造是一种将物资逐层堆叠生成三维固体的制造手艺，首要包罗但不限在3D打印，也包罗4D打印、5D打印和6D打印。它可以经由过程切确调剂智能血管的力学布局和生物学特征，实现血管化来知足组织的需要。 文章亮点 内容简介 智能血管收集的修复材料被普遍利用在组织工程中。上海交通年夜学瑞金病院崔文国等系统地重新生血管产生成长到骨组织工程，会商了血管化对组织的主要性。另外，重点介绍了血管化3D打印支架的研究进展和将来前景，将其分为了ky体育网页版入口官网四类：功能性血管化3D打印支架、基在细胞的血管化3D打印支架、非凡载体的血管化3D打印支架和仿生血管化3D打印支架。最后，扼要回首了血管化3D组织工程在血汗管系统、骨骼肌、软组织等相干组织中的利用，并会商了智能血管化组织所带来的挑战和机缘。 图文导读 I「 组织修复与重建中的血管化研究」 本文以骨组织为例，扼要切磋了血管化对组织的主要性：新生血管化和发育、组织中的非凡血管收集、血管化和组织修复、血管化和组织工程和骨组织细胞的血管化和生化微情况。图1.骨组织中血管的构成和功能。a血管生成和血管生成。有两种分歧的血管构成机制。在胚胎产生时代，血管构成进程中发生原始血管丛。在肿瘤和缺氧前提的刺激下，血管生成重塑和扩年夜了血管收集；b与骨内血管相干的血管四周细胞。较年夜的动脉被H型毛细血管的光滑肌细胞所笼盖，而间充质细胞散布在正弦型l型血管上；c膜内血管生成的图示。间充质细胞浓缩构成海绵状布局，并分化成骨祖细胞和成骨细胞。 II「 3D打印手艺与材料」 图2. 3D打印的手艺。挤出式打印(a)、基在挤压的打印(b)和激光辅助打印(c)复合材料(d)自然材料(e)无机材料(f)和有机材料(g)。 III「功能化的3D打印支架增进组织血管化」 血管收集的成立在骨发展和骨再生中起侧重要感化。固然3D打印支架的多孔布局对骨修复有积极的影响，但概况活性基团的缺少下降了支架血管化的能力，从而阻碍了全部骨修复进程。引入生物活性基团是一种有用的方式，使惰性概况具有抱负的生物特征。研究人员一向在经由过程物理搀杂和化学方式在压片上润色活性基团，以付与3D打印支架血管化能力。到今朝为止，所报导的功能化方式包罗金属、活性药物、卵白质或多肽和发展因子。 图3. 基在金属和药物润色的血管化3D打印收集的方式。a 一个金属离子在3D打印支架上的润色示意图；b 样品的制备工艺和扫描电镜示意图。c、d 金属离子的光学图象和释放尝试；e 3D打印PCL的示意图和其在骨缺损模子中骨再生的生物学功能；f 对骨缺损部位内构成的新血管进行CT扫描后的x线和重建的图片；g 双钙黄绿素标识表记标帜的新构成骨的组织学。 图4. 经由过程多肽和发展因子嫁接的概况功能化。a 纳米涂层改性三维打印制备进程和纳米涂层发展因子的释放的示意图；b 纳米涂层在2周内释放年夜量卵白质；c 3D打印支架上的hMSCs和HUVECs的荧光图象。 IV「非凡载体负载的3D打印支架增进骨组织血管化」 成骨进程是与血管化慎密偶联的，但若何在3D打印支架中做到有用完全的血管化是近期研究的重点。今朝研究最多是将可血管化的活性小份子物资经由过程适合的载体与3D打印支架进行连系，到达一个延续不变的控释结果，使得支架取得血管化能力。经常使用的活性小份子包罗：药物(DFO、辛伐他汀)、发展因子(VEGF)等。我们经常使用得载体年夜致可分为三类，别离是水凝胶、微球、纳米颗粒(脂质体、外泌体)。 图5. 非凡载体的3D打印支架。a 设计一个受“莲蓬”开导的内部血管化3D打印生物陶瓷支架的示意图，具有内部血管化和成骨功能；b GelMA微球的荧鲜明微镜图象；c 体外释放模式；d 经由过程DLS表征脂质体颗粒；e 双钙黄绿素标识表记标帜和定量成果；f 血管生成和骨生成相干基因的免疫荧光染色；g 工程外泌体加强成骨和血管生成的示意图；h 透射电镜图象和i 外泌体的卵白质标识表记标帜物。 V「 细胞润色的3D打印支架增进骨组织血管化」 抱负的骨支架材料除需具有杰出的生物相容性、生物活性、生物可解性和机械支持感化外，还需知足血管和骨长入的前提。构建具有生物活性的能快速被血管化的组织工程支架，支架材料和种仔细胞必不成少。在骨组织工程中，最普遍被用来引诱血管化成骨的细胞是间充质干细胞和内皮细胞。间充质干细胞的首要来历有骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘等。在这里我们侧重介绍BMSCs，它的生物学特征首要包罗成骨分化、再生潜能和定向迁徙能力，可发生响应的发展因子和细胞因子增进骨毁伤的修复。内皮细胞是血管构成进程中必不成少的细胞。在骨组织工程中因为内皮细胞的存在，3D打印支架可以敏捷的构成血管收集，并与宿主轮回系统相连系，为缺损部位供给营养，快速转运代谢废料，加速骨修复。按照3D打印墨水的成份首要分为三类，别离为“细胞”润色的3D打印支架、复合细胞墨水的3D打印支架和“基因”润色细胞墨水的3D打印支架。 图6. 基在细胞和基因的生物活性3D打印血管收集。a 基在细胞的生物墨水打印进程和微不雅布局图象的示意图；b 含有人脐带间充质干细胞(HUMSC)的修复性水凝胶血管皮瓣的制备示意图；c 活死染色不雅察水凝胶支架的出芽；d，e 共聚焦显微镜图象追踪水凝胶微管随时候的转变。白色三角形箭头暗示尖端细胞。 VI「仿生的3D打印支架增进骨组织血管化」 图7. 布局仿生的3D打印。a 一种具有怪异的核-壳复合布局的中心血管化组织工程骨移植物的尝试设计；b 植入细胞的3D打印支架粘附；c 在兔股骨缺损模子中，经由过程加强显微CT成像评价分歧类型股骨的新生血管构成；d 尝试设计示意图；e 支架顶部、中、底部的后向散射扫描电镜轴向切片，具有高倍放年夜区域。 图8. 布局仿生的3D打印。a 莲藕微不雅布局的功能图式和莲藕样仿生材料在组织再生中的利用；b 仿生骨的组织学切片的荧光图象和新构成的骨组织的显微CT阐发；c 哈弗氏仿生支架的生物打印进程；d 哈弗氏仿生支架的组织学研究，以评估血管生成和成骨特征。 VII「4D打印的血管化支架」 图9 4D打印血管化支架在组织工程中的利用示意图。a 一种自折叠水凝胶基(细胞装载)管的四维生物制造方案；b 自折叠水凝胶管(布满细胞)的响应性；c 培育1d的(左柱)、2d(中柱)和7d(右柱)后细胞负载管的代表性荧鲜明微镜图象；d 碱性磷酸酶和凝血酶4D活性；e 四维物体的挨次催化活性致使纤维沉积和钙化。 VIII「血管化增材制造支架在其他组织工程范畴的利用」 图10 血管化增材制造-支架在相干范畴的利用示意图。a 一种具有怪异的4D自变形能力的心脏贴片；b 3D打印骨骼肌的仿生肌纤维布局；c 血管化软组织；d 产氧的血管化3D打印支架；e 患者非凡自动脉根部模子，内部传感器；f 内皮化血管床。 原论文信息： Intelligent Vascularized 3D/4D/5D/6D Printed Tissue Scafolds Xiaoyu Han, Qimanguli Saiding, Xiaolu Cai, Yi Xiao, Peng Wang, Zhengwei Cai, Xuan Gong, Weiming Gong*, Xingcai Zhang* Wenguo Cui* Nano-Micro Letters (2023)15: 239 https://doi.org/10.1007/s40820-023-01187-2

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